Mention :très honorable avec félicitations des membres de jury

Rapport présenté
L’addiction à l’alcool (ou AUD) est une des pathologies neuropsychiatriques les plus prévalentes et ses impacts sur la santé mondiale sont alarmants. En 2016. 3,3 millions de décès (soit 5,9% des décès) et 132,6 millions d’Années de Vie perdues étaient recensées et attribuées à l’alcool (OMS, 2018). Bien que le nombre de consommateurs a diminué depuis les années 2000 (réduction de 5 %), l’alcool reste l’une des drogues les plus consommées. Outre ses conséquences économiques et sociales importantes, l’alcoolisation serait également un facteur étiologique dans plus de 200 maladies et traumatismes (OMS, 2018). Plus qu’une somme de facteurs connus, l’addiction à l’alcool est d’abord une pathologie complexe et dynamique dans laquelle ces facteurs interagissent. Les avancées dans le domaine ont soulevé la coexistence de facteurs génétiques, environnementaux et particulièrement de facteurs développementaux (Lucet and Olié, 2020).
Ces facteurs ont un poids différent selon le stade de l’addiction : (i) les facteurs environnementaux et développementaux ont une influence plus marquée sur l’initiation de la consommation de substance ; (ii) les facteurs génétiques ont un poids plus important pour la transition de l’usage simple à la perte de contrôle de la consommation, voire à un usage compulsif (Naassila, 2018). Si l’on considère ces facteurs de manière individuelle et indépendante, chacun d’entre eux semble pouvoir influencer ce risque. Ceci peut expliquer que seule une faible proportion des expérimentateurs entrerait dans le cycle de l’addiction. Toutefois, l’existence d’une interaction complexe entre ces facteurs semble favoriser ce risque. Relativement, très peu d’études ont analysé la contribution respective de ces facteurs à l’adolescence susceptibles d’influer sur l’initiation de la consommation, l’escalade de la consommation et l’apparition des troubles neuropsychiatriques liés à la consommation.
Actuellement, la consommation d’alcool sous la modalité « BD » est devenue un sujet de recherche majeur en raison de son omniprésence dans la population et de l’éventail de ses conséquences (Rolland et al., 2019). Les binge drinkers présentent un profil de consommation spécifique : ce sont des consommateurs épisodiques, dont la principale motivation serait d’atteindre rapidement l’ivresse. Le BD est l’habitude de consommation d’alcool la plus répandue chez les jeunes des pays occidentaux (Lannoy et al., 2019). On estime également qu’il s’agit du mode de prise d’alcool le plus répandu chez les marocains (voir section épidémiologie). En effet, bien que dans notre société musulmane, la consommation d’alcool est objet d’une condamnation religieuse^[1], juridique^[2] et sociale, il n’en demeure pas moins que cette substance est largement consommée surtout chez les adolescents (24,5 litres par an par habitant, soit une prévalence 4 x plus la moyenne mondiale) (OMS, 2018).
Bien qu’une variété de facteurs contribue sans aucun doute à l’augmentation de la consommation d’alcool chez les adolescents, les processus maturationnels du cerveau ont probablement un rôle important. En effet, l’augmentation de la fréquence de consommation d’alcool est élevée à l’adolescence par rapport à l’âge adulte non seulement chez l’homme mais aussi chez les animaux de laboratoire comme les rongeurs  (Spear, 2016), indiquant que des facteurs biologiques contribuent probablement à la consommation d’alcool élevée observée au cours de cette période de développement. Plusieurs études confirment que la précocité de la première consommation est prédictive de l’addiction ultérieure. Le cerveau des adolescents est plus sensible aux effets de l’alcool à la faveur d’une maturité plus précoce des circuits sous corticaux (circuits de la récompense, de la motivation et de la réactivité émotionnelle) par rapport à la maturation plus tardive des circuits préfrontaux (contrôle inhibiteur cognitif, émotionnel et comportemental). Il en résulte un contrôle inhibiteur moins actif, favorisant les prises de risque et une sous-estimation des conséquences négatives ultérieures (Dervaux et al., 2017).
En outre, le poids des facteurs génétiques s’avère d’autant plus important que la pathologie addictive est sévère par son ampleur et ses répercussions. La part d’héritabilité est estimée entre 30 à 60 % selon les études. Certains facteurs génétiques de vulnérabilité sont communs à l’ensemble des addictions alors que d’autres seraient spécifiques à telle ou telle substance. Le risque de développer une addiction à l’alcool est multiplié par 4 à 5 chez les enfants de parents alcoolodépendants (Schuckit et al., 1995). Les descendants des parents addicts sont plus sensibles aux effets récompensants de l’alcool lors de la phase ascendante du pic d’alcoolémie et moins sensibles aux effets sédatifs/hypnotiques et à l’incoordination motrice lors de la phase descendante du pic d’alcoolémie. Par ailleurs, il est maintenant clairement établi que la susceptibilité génétique à l’addiction éthylique est gouvernée par plusieurs gènes (susceptibilité polygénique) qui, pris séparément, n’ont qu’un effet modeste sur le phénotype global exprimé (Merikangas and Risch, 2003).
Par ailleurs, force est de constater que le lien entre stress et émotions est au cœur des modèles étiologiques de la consommation d’alcool et du développement de l’addiction tant au niveau de l’initiation que du maintien d’une consommation abusive et des processus inhérents à la rechute. Plusieurs études cliniques et précliniques ont rapporté des taux de comorbidité élevés entre troubles psychiatriques de type anxio-dépressifs liés au stress et troubles addictifs (Compton et al., 2007). Bien que multifactorielle, la dépression est intimement liée au dérèglement de circuit de la récompense, de l’axe du stress et aux perturbations qui y sont associées (anxiété, impulsivité, troubles de mémoire et d’apprentissage, …). Aux vues de l’universalité de la réponse de stress, les troubles dépressifs font partie des facteurs de vulnérabilité les plus importants dans le développement de l’addiction à l’alcool. Cependant, ils restent mal connus, en partie par la grande variabilité de troubles existants dont les définitions peuvent être difficiles à établir. L’un des modèles les plus robustes et réalistes, mimant les symptômes de la dépression chez l’animal, est celui de stress chronique léger imprédictible (SCLI) (Willner, 2016). En s’appuyant sur ce modèle animal, nous avons alors souhaité approfondir les données de la littérature concernant l’implication du stress chronique dans les régulations cognitivo-émotionnelles liées à l’usage précoce d’alcool.
La meilleure compréhension de la maladie et la recherche de nouveaux traitements ne peuvent être envisagées sans l’utilisation de la modélisation animale. Les points communs inter-espèces se sont avérés utiles pour les études sur le développement et le maintien de AUD chez l’adolescent, étant donné que les évaluations comportementales et les techniques les plus invasives possibles chez les animaux de laboratoire ont fourni des données substantielles concernant les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-tendant l’évolution de cette pathologie (Spear, 2018). Une des répercussions qui nous a intéressés au cours de ces travaux de thèse a été la mise en place d’un modèle animal multi-étiopathogénique et multi-symptomatique de l’addiction à l’alcool chez le rat.
Malgré plus de cinq décennies de recherche clinique et préclinique sur les mécanismes neurobiologiques d’action des drogues, les thérapies disponibles sont rares et d’efficacité limitée. Devant la multifactorialité étiologique et symptomatologique de l’addiction à l’alcool, ainsi que l’expansion de la pratique du BD chez l’adolescent, aussi bien en nombre d’individus que de pays touchés, il est judicieux de mettre en place des stratégies préventives contre cette maladie. Il n’existe aucun traitement véritablement efficace contre les maladies addictives. Des approches nutritionnelles peuvent servir de base pour fonder des stratégies préventives. A l’heure actuelle, la neuro-nutrition a pris une place importante dans la neuroprotection et la lutte contre les maladies neurologiques et neuropsychiatriques (Leeuw et al., 2020). Plusieurs travaux de recherche sont focalisés sur l’impact de l’apport nutritionnel, notamment une supplémentation riche en acides gras polyinsaturés (AGPI), antioxydants et anti-inflammatoires sur la physiologie nerveuse (Aydın, 2017; Joffre et al., 2020).
Connue des Marocains depuis des millénaires, l’huile d’argan (HA) est issue de l’Arganier
(Argania spinosa), plante endémique du sud-ouest du Maroc, abondamment utilisée en cuisine, en cosmétique et pour prévenir et traiter des affections dermatologiques (El Abbassi et al., 2014). Le bénéfice des suppléments alimentaires en HA a pourtant été prouvé chez l’Homme dans la prévention de plusieurs maladies comme les maladies cardiovasculaires et l’artéosclérose (Monfalouti et al., 2010). Néanmoins, la capacité de cette huile végétale à enrayer les dommages provoqués par une exposition précoce à l’éthanol et/ou stress chronique chez l’adolescent sur le développement des AUD n’avait jamais été investiguée auparavant.
Par ailleurs, le profil biochimique particulier de l’HA, riche en tocophérols, polyphénols, AGPI et phytostérols capables de traverser la barrière hématoencéphalique (BHE) lui a valu sa considération comme un nouvel aliment fonctionnel (un alicament) à propriétés neuroprotectrices. Il est donc, possible d’envisager une supplémentation contrôlée ou fonctionnelle avec l’HA (ou certains de ses composés) afin de prévenir certains symptômes de AUD. Surtout, des études innovantes réalisées au sein de notre laboratoire (LBS), ont montré pour la première fois le potentiel neuroprotecteur de l’HA sur des modèles animaux de troubles neurologiques et neuropsychiatriques adaptés au rat Wistar (pour revue Cf. Elmostafi et al., 2020b).  En ce sens, le premier fruit des travaux réalisés sur l’HA a porté sur ses effets bénéfiques contre les troubles anxio-dépressifs liés au stress précoce et chronique chez le rat (Bousalham et al., 2015). Aussi, des effets anticonvulsivants et anti-radicalaires d’une supplémentation à base de l’HA, ont été rapportés sur un modèle d’état de mal épileptique induit par la pilocarpine chez la rat (Bahbiti et al., 2016). D’autres travaux, (en cours) mettent l’accent sur les effets addictolytiques de cette huile dans un modèle d’induction de stress par administration de corticoïdes.
Cette thèse s’insère dans un champ de recherche visant à mettre en exergue les interactions étroites entre trois facteurs de vulnérabilité dans le développement de AUD :
ـ alcoolisation durant l’adolescences précoce sous la modalité de BD (facteur développemental) ;
ـ exposition à un SCLI  à partir de l’adolescence tardive (facteur environnemental) ;
ـ progénitures issus de parents caractérisés « addicts » ou « vulnérables au stress » (facteur génétique).
En s’appuyant sur un modèle animal multi-symptomatique de l’addiction à l’alcool adapté au rat Wistar, nous nous sommes intéressés :
ـ aux troubles addictifs caractéristiques du cycle de l’addiction et induits par le BD précoce;
ـ aux troubles cognitifs et émotionnels conséquents à la consommation volontaire d’alcool et/ou l’exposition à un SCLI;
ـ à l’effet de l’âge et de la variabilité individuelle dans l’émergence, l’évolution et la transmissibilité de ces troubles;
ـ à leurs manifestations physiopathologiques au niveau endocrinien (corticostéronémie), biochimique (stress oxydatif), histologique (neurodégénérescence) et immunohistochimique (facteur neurotophique);
ـ et enfin, à la caractérisation des éventuels effets neuroprotecteurs d’une supplémentation nutritionnelle en HA contre l’émergence de ces troubles en cas d’exposition au BD et/ou SCLI.
Pour cela, nous avons utilisé des rats issus d’animaux exposés préalablement au BD ou à un stress chronique léger imprédictible (SCLI), et comparé leurs performances addictives, émotionnelles et cognitives avec celles d’animaux naïfs. Globalement, nos résultats montrent qu’une exposition combinée à trois facteurs de vulnérabilité (BD, SCLI et génétique) ont accentué le risque d’une addiction sévère chez le rat issus d’animaux vulnérables. Ces derniers, après avoir escaladé leur prise d’alcool, ils manifestent d’autres comportements caractéristiques de l’addiction, tels qu’une compulsivité, une résistance à l’extinction et une rechute après abstinence. Des déficits psychiques, physiques et cognitifs ont été également mis en évidence, et des neuroadaptations liées à une hypercorticostéronémie, une altération du statut oxydant du cerveau, une neurodegenerescence et une réduction de l’expression du BDNF ont été également apparues.

Figure 1 : Illustration Schématique du possible mécanismes neuroprotecteurs de l’huiles d’argan contre les troubles neuropsychiatriques. (Elmostafi et al., 2020b)
The reason for AO’s obvious neuroprotective effects in this review may be due to synergistic effects of its different bioactive compounds which is especially effective on CNS. We suggest that the anti-addictive, the anti-convulsant, the anti-depressive and the anti-neurodegenerative like effects of AO, can be the result of the modulation of brain antioxidant enzyme activities, anti-inflammatory system, HPA axis activities and the possible regulation of neuroplasticity processes. PUFAs Polyunsaturated fatty acids; ROS Reactive oxygen species; ACOX1 Acyl-CoA oxidase type 1; NF-κB Nuclear factor-kappa B; IL-6,4,10 Interleukin 6 , 4 and 10; TNF- α Tumor necrosis factor – α; iNOS Inducible nitric oxide synthase; COX2 Cyclooxygenase-2; PPAR-α nuclear Peroxisome Proliferator-activated Receptor α; PGC1-α peroxisome proliferator-activated receptor–α coactivator 1; LXR-α ; LXR-β liver X receptor -α  and β; ABCA1 ATP binding cassette subfamily A member 1;  ABCG1 ATP binding cassette subfamily G member 1; Aβ42 Amyloid beta 42 amino acid peptide; sAPPα Soluble amyloid precursor protein α ; HPA Hypothalamic–pituitary–adrenal axis; CORT Corticosterone ; ↑ Increase; ↓ Decrease.
Par ailleurs, ce travail se destinera aussi à mettre en évidence d’éventuels effets neuroprotecteurs de l’HA sur le développement et la sévérité de l’addiction à l’alcool.  Nos résultats, montrent globalement, qu’une supplémentation précoce et prolongée par l’HA a induit des effets addictolytiques sur le modèle multi-symptomatique de BD-like précoce et des effets anxiolytiques et antidépresseurs dans le modèle de SCLI. Ces effets sont associés en partie avec une régulation de la corticostéronémie et une inhibition du stress oxydatif et de la neurodégénérescence dans le cerveau (figure 1).
Ensemble, nos résultats fournissent des preuves sur les effets neuroprotecteurs de l’HA contre la neurotoxicité : fonctionnelle (modulation de la balance pro-oxydants/antioxydants) et lésionnelle (réduction de la neurodégénérescence dans le cerveau) de stress chronique et/ou de l’éthanol administré sous le mode binge-like chez l’adolescent.
Mots Clés: Addiction; Binge Drinking; Adolescence; Stress Chronique; Neuroprotection; Huile d’argan; Rat Wistar
Références
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[1] قال تعالى ﴿يَا أَيُّهَا الَّذِينَ آمَنُوا إِنَّمَا الْخَمْرُ وَالْمَيْسِرُ وَالْأَنْصَابُ وَالْأَزْلامُ رِجْسٌ مِنْ عَمَلِ الشَّيْطَانِ فَاجْتَنِبُوهُ لَعَلَّكُمْ تُفْلِحُونَ﴾ ] المائدة 90 [  “فَاجْتَنِبُوهُ” فعل أمر يفيد التحريم.
[2] Selon l’article 28 du décret réglementant le commerce des boissons alcoolisées au Maroc : « il est interdit à tout exploitant d’un établissement soumis à licence de vendre ou d’offrir gratuitement des boissons alcooliques ou alcoolisées aux Marocains musulmans ».